盡早接種低價(jià)疫苗，比苦等九價(jià)更現(xiàn)實(shí)
多個(gè)九價(jià)HPV疫苗已處于三期臨床，業(yè)內(nèi)預(yù)測未來兩三年供需將趨于平衡
四價(jià)及九價(jià)HPV疫苗上市以來，供需矛盾十分突出，九價(jià)HPV疫苗更是“一苗難求”。為破解這一難題，有的企業(yè)擴(kuò)大產(chǎn)能，有的企業(yè)加速研發(fā)，也有人把四價(jià)及九價(jià)HPV疫苗改為二價(jià)疫苗。事實(shí)上，國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗已獲得世界衛(wèi)生組織的預(yù)認(rèn)證，質(zhì)量不輸國外同類產(chǎn)品，盡早接種二價(jià)、四價(jià)疫苗，比苦等九價(jià)更現(xiàn)實(shí)，也更劃算。
此外，國家衛(wèi)健委表示，積極推動(dòng)有條件的地方將HPV疫苗接種納入當(dāng)?shù)鼗菝裾撸攸c(diǎn)推動(dòng)條件成熟的地區(qū)率先出臺(tái)免費(fèi)HPV疫苗接種政策，不斷提高適齡女孩HPV疫苗接種率。
業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，未來兩三年，HPV疫苗供需矛盾將得到緩解。
及時(shí)接種 高價(jià)次疫苗改為低價(jià)次
“我問了周邊5家社區(qū)醫(yī)院，四價(jià)和九價(jià)疫苗都沒有，有兩家說二價(jià)HPV不用預(yù)約，來就能打。”家住昌平回龍觀的祝君是一名全職太太，此前并不知道HPV疫苗，一個(gè)月前和朋友聊天時(shí)才第一次聽說。這位朋友約了整整一年，又花了一年時(shí)間才完成三針?biāo)膬r(jià)HPV疫苗接種。祝君說，自己曾因乳腺疾病做過手術(shù)，得知宮頸癌的發(fā)病率也很高，本來挺排斥疫苗的她決定接種疫苗。
7月11日，祝君特地去醫(yī)院做了HPV檢查，當(dāng)時(shí)的接診醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，一定要接種HPV疫苗。7月14日，祝君在昌平區(qū)霍營社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心完成首針國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的接種。“霍營社區(qū)醫(yī)院說，九價(jià)自疫情以來就斷貨，要排隊(duì)預(yù)計(jì)要等1-2年。”祝君說。
截至目前，我國已有三款二價(jià)HPV疫苗上市。今年3月，沃森生物旗下玉溪澤潤的雙價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗(畢赤酵母)獲批，這也是第二款國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗。此前，我國獲批上市的HPV疫苗包括GSK的二價(jià)HPV疫苗、萬泰生物的二價(jià)HPV疫苗。
沃森生物全資子公司玉溪澤潤總經(jīng)理李薇告訴新京報(bào)記者，疫苗生產(chǎn)周期長短，與產(chǎn)業(yè)化設(shè)計(jì)有關(guān)，但原則上是價(jià)次越少生產(chǎn)周期越短。沃森二價(jià)HPV疫苗最長需要十天生產(chǎn)出來，但之后的檢驗(yàn)周期較長，包含動(dòng)物體內(nèi)效價(jià)試驗(yàn)等，僅內(nèi)部檢測時(shí)間就需要1個(gè)多月，之后才可以送去做批簽發(fā)，批簽發(fā)時(shí)間一般3個(gè)月。
“現(xiàn)在主要還是四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗供不應(yīng)求，二價(jià)疫苗并不缺。”比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)高級(jí)項(xiàng)目官杜珩介紹，全球的四價(jià)及九價(jià)疫苗僅默沙東一家生產(chǎn)供應(yīng)，而疫苗生產(chǎn)的計(jì)劃性、規(guī)劃性非常強(qiáng)，生產(chǎn)量需要提前規(guī)劃，往往是提前幾年做規(guī)劃，企業(yè)通過預(yù)測未來市場的需求情況來估算產(chǎn)量，開展產(chǎn)能建設(shè)和安排生產(chǎn)。
杜珩進(jìn)一步解釋，疫苗企業(yè)做市場分析時(shí)，需要預(yù)測通常有多少人能了解這個(gè)疫苗，相信它安全有效，并最終完成接種。在沒有更多的市場推廣和政府采購的情況下，能做到這三點(diǎn)的群體占比并不高。在這部分群體接種完后，幾年內(nèi)積攢的存量市場就會(huì)越來越少。不過每年會(huì)有少量的增量出現(xiàn)，即每年新增的進(jìn)入接種年齡段的人群。“如果HPV疫苗沒有被納入免疫規(guī)劃，接種率可能只有約10%，少女人群的接種率更低，一旦被納入，接種率可能提升至80%甚至90%。”杜珩以最初HPV疫苗在美國的銷售情況舉例，HPV疫苗在最初上市后出現(xiàn)了一個(gè)銷售高峰，這是因?yàn)榇饲暗拇媪渴袌觯?dāng)存量市場消耗完之后，銷售峰值開始下降，并維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平，因?yàn)槊磕甓紩?huì)有新增的需求市場。不過杜珩認(rèn)為，中國銷售高峰的持續(xù)時(shí)間會(huì)比較長，因?yàn)榇媪枯^多。
在做好疫苗生產(chǎn)規(guī)劃之后，疫苗的生產(chǎn)周期也較長，需要一個(gè)個(gè)價(jià)次生產(chǎn)出來后再進(jìn)行混合配制，價(jià)次越多生產(chǎn)線調(diào)配管理難度和生產(chǎn)周期越長。疫苗的生產(chǎn)周期結(jié)束后還需要做批簽發(fā)，包括企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)控批簽發(fā)及監(jiān)管部門的批簽發(fā)，一輪周期往往數(shù)月甚至一年，還不排除在生產(chǎn)和簽發(fā)過程中如果出現(xiàn)問題，周期將更長。“不是今天突然發(fā)現(xiàn)幾百萬劑疫苗的缺口，第二天就能補(bǔ)上的，市場需求如果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出企業(yè)產(chǎn)能和排產(chǎn)計(jì)劃，便會(huì)出現(xiàn)缺苗的情況。”杜珩解釋。
加速布局 多款疫苗進(jìn)入Ⅲ期臨床
隨著相關(guān)支持政策的不斷出臺(tái)，加上良好的市場前景、供不應(yīng)求的現(xiàn)狀，吸引著國內(nèi)多家疫苗企業(yè)布局HPV疫苗，搶占未被滿足的市場。
從種類來看，全球正在研發(fā)的HPV疫苗種類包括二價(jià)、三價(jià)、四價(jià)、六價(jià)、九價(jià)、十一價(jià)、十四價(jià)、十五價(jià)，表達(dá)系統(tǒng)包括漢遜酵母、畢赤酵母、大腸桿菌、昆蟲細(xì)胞等不同技術(shù)路徑。高價(jià)HPV疫苗的預(yù)防效果按道理應(yīng)該更高，但由于需要增加病毒樣顆粒的種類，加上不同HPV型之間的干擾影響免疫原性、抗原和佐劑的含量增加可能會(huì)導(dǎo)致增加安全性風(fēng)險(xiǎn)等，研發(fā)難度也更高。
在HPV疫苗研發(fā)上，除已獲批的兩款國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗外，我國已經(jīng)有多款疫苗進(jìn)入或即將進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研發(fā)進(jìn)展較快的是市場上最缺的九價(jià)HPV疫苗，產(chǎn)能建設(shè)也在同步推進(jìn)。其中，萬泰生物、上海博唯、康樂衛(wèi)士、瑞科生物在研的九價(jià)HPV疫苗正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn);沃森生物控股子公司上海澤潤的九價(jià)HPV疫苗正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的各項(xiàng)前期準(zhǔn)備工作。
另外，康樂衛(wèi)士的三價(jià)HPV疫苗(大腸桿菌)、成都所的四價(jià)HPV疫苗、上海博唯的四價(jià)HPV疫苗，均已處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段;今年3月，國藥中生和成都所、北京所聯(lián)合研發(fā)的十一價(jià)HPV疫苗也啟動(dòng)了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
除上述進(jìn)展最快的疫苗外，瑞科生物的兩款二價(jià)HPV疫苗處于I期臨床試驗(yàn)階段;上海所的四價(jià)HPV疫苗已經(jīng)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)。神州細(xì)胞自主研發(fā)的重組十四價(jià)HPV疫苗(昆蟲細(xì)胞)，是全球首個(gè)獲批進(jìn)入臨床研究的14價(jià)HPV疫苗品種，正在江蘇省疾病預(yù)防控制中心開展臨床Ⅰ/Ⅱ期研究。7月8日神州細(xì)胞發(fā)布的投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表中，神州細(xì)胞稱，如果進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)可在今年年底之前開展Ⅲ期臨床。成大生物與康樂衛(wèi)士合作研發(fā)的十五價(jià)HPV疫苗(大腸埃希菌)，是目前全球價(jià)次最高的在研HPV疫苗，今年3月獲批臨床試驗(yàn)。
企業(yè)加速布局，勢(shì)必造成市場的競爭越發(fā)激烈，尤其是九價(jià)HPV疫苗的競爭上，布局企業(yè)較多，競爭將異常激烈，目前仍獨(dú)占四價(jià)、九價(jià)HPV市場的默沙東，未來將面臨不小的壓力。不過，隨著獲批的HPV疫苗不斷增多及企業(yè)的擴(kuò)產(chǎn)，國內(nèi)四價(jià)、九價(jià)HPV疫苗的短缺局面將得以緩解，更多的中國消費(fèi)者將獲益。
“如果這些處于三期臨床試驗(yàn)的HPV疫苗在未來2-3年獲批上市，‘一苗難求’的現(xiàn)狀會(huì)扭轉(zhuǎn)，最終九價(jià)HPV疫苗的供應(yīng)會(huì)大于需求。”杜珩預(yù)測道。
因所有能感染女性的HPV血清型也能感染男性，并在男性中引發(fā)嚴(yán)重疾病，包括陰莖癌、肛門癌和頭頸癌等。因此，HPV疫苗的男性適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)也在國內(nèi)逐步推進(jìn)。據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫，2021年10月，默沙東就在國內(nèi)首次公示啟動(dòng)一項(xiàng)3期臨床，以評(píng)價(jià)九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗(佳達(dá)修9)在中國男性中的保護(hù)效力、免疫原性和安全性，研究擬入組8100人。國際多中心臨床試驗(yàn)所提供的免疫原性替代終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，該疫苗亦可用于9-15歲女孩接種，在美國，該疫苗已獲批用于9-45歲的女性和男性。該疫苗在國內(nèi)針對(duì)9-15歲人群的臨床研究仍在進(jìn)行中。就在今年6月，葛蘭素史克HPV二價(jià)疫苗希瑞適適用于9-14歲女孩的兩劑次接種程序已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，希瑞適也成為國內(nèi)獲批9-14歲女孩兩劑次接種程序的首個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品。
“在接種程序調(diào)整方面，GSK近期就獲批了兩劑次接種程序。杜珩指出，9-15歲人群兩劑次接種程序在全球使用已經(jīng)超過10年，數(shù)億女性都使用了這一接種程序，大量的真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)表明，9-15歲少女兩劑次接種可以建立有效的保護(hù)。
杜珩分析認(rèn)為，國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗已經(jīng)在部分地區(qū)被納入免疫規(guī)劃，進(jìn)入公費(fèi)市場，主要因其價(jià)格優(yōu)勢(shì)，且9-15歲人群是兩劑次接種程序，整個(gè)接種程序600多元即可，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來看，成本效益很高。通過減少接種劑次，降低成本，或許可以讓更多地方政府考慮將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃，使國產(chǎn)HPV疫苗進(jìn)入更廣闊的公費(fèi)市場。
試點(diǎn)免費(fèi) 多地疫苗納入免疫規(guī)劃
2020年11月，WHO正式發(fā)布消除宮頸癌全球戰(zhàn)略，包括中國在內(nèi)的全球194個(gè)國家共同承諾，在2030年實(shí)現(xiàn)消除宮頸癌的目標(biāo)。為推動(dòng)這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，中國在行動(dòng)。
作為預(yù)防HPV感染相關(guān)疾病的一級(jí)預(yù)防措施，HPV疫苗接種可以通過預(yù)防初次HPV感染和減少持續(xù)性HPV感染，來阻斷宮頸癌前病變的發(fā)生和發(fā)展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議，9-14歲是HPV疫苗接種的最佳年齡段。
國家政策層面，2021年2月，國家衛(wèi)健委“對(duì)十三屆全國人大三次會(huì)議第8996號(hào)建議的答復(fù)”中就曾提到，將對(duì)HPV疫苗接種納入國家免疫規(guī)劃進(jìn)行統(tǒng)籌研究，逐步推廣適齡人群HPV疫苗接種。
2021年5月，國家衛(wèi)健委在全國15個(gè)城市啟動(dòng)“健康城市建設(shè)推動(dòng)健康中國行動(dòng)創(chuàng)新模式”試點(diǎn)工作，探索消除宮頸癌綜合防治策略措施。近日，國家衛(wèi)健委表示，積極推動(dòng)有條件的地方將HPV疫苗接種納入當(dāng)?shù)鼗菝裾�，將大力推廣廣東、海南、福建等省份經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)各地利用政府民生項(xiàng)目和醫(yī)�；鸬榷嗲阑I資的經(jīng)驗(yàn)做法，鼓勵(lì)地方先行先試，重點(diǎn)推動(dòng)條件成熟的地區(qū)率先出臺(tái)免費(fèi)HPV疫苗接種政策，不斷提高適齡女孩HPV疫苗接種率。
地方層面，試點(diǎn)早已開始。2020年8月1日，內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯開始免費(fèi)為13-18歲以上在校中學(xué)生接種HPV疫苗，成為國內(nèi)首個(gè)探索HPV疫苗適齡人群免費(fèi)接種的城市。除鄂爾多斯外，截至目前，我國已有福建省、廣東省、海南省、四川成都、山東濟(jì)南;江蘇無錫、連云港、南京及揚(yáng)州;河北石家莊及唐山等多地試點(diǎn)適齡女生的HPV疫苗免費(fèi)接種計(jì)劃。
其中，廣東省、海南省、福建省實(shí)施的全省適齡女孩免費(fèi)接種國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗工作，已納入2022年省委、省政府為民辦實(shí)事項(xiàng)目。四川成都在其他試點(diǎn)城市統(tǒng)一采購二價(jià)HPV疫苗統(tǒng)一安排接種的基礎(chǔ)上，做了試點(diǎn)模式創(chuàng)新，對(duì)適齡在校女生接種HPV疫苗給予600元補(bǔ)貼，可自行去社區(qū)門診接種不同類型的HPV疫苗，超額部分自費(fèi)。
南京今年6月6日開始為初一女生“免費(fèi)接種集中招標(biāo)采購的國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗，并對(duì)接種其他同類進(jìn)口二價(jià)或四價(jià)疫苗予以補(bǔ)助”。從江蘇省公共資源交易中心6月2日公布的疫苗采購結(jié)果來看，沃森生物以246元/支的價(jià)格拿下70%的政府采購量，萬泰生物則以329元/支的價(jià)格獲得30%的采購量。隨著越來越多的地方政府采購HPV疫苗，國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的競爭將愈加激烈。
“有更多產(chǎn)品和供應(yīng)市場，疫苗才可能降價(jià)，而疫苗的降價(jià)又會(huì)讓更多地方政府考慮將其納入免疫規(guī)劃，HPV疫苗也將有更大的公費(fèi)市場，市場的盤子會(huì)擴(kuò)大。如果HPV疫苗沒有進(jìn)入?yún)^(qū)域免疫規(guī)劃，國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗的市場遠(yuǎn)不會(huì)有現(xiàn)在這樣的局面。”杜珩表示，推動(dòng)HPV疫苗在全國范圍內(nèi)納入免疫規(guī)劃，難點(diǎn)主要在價(jià)格。杜珩在蓋茨基金會(huì)的重要工作之一，就是幫助HPV疫苗企業(yè)提高產(chǎn)能、降低成本、提升質(zhì)量，同時(shí)支持中國的合作伙伴開展宮頸癌疫苗的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、多元籌資和支付機(jī)制研究、區(qū)域試點(diǎn)項(xiàng)目，為將宮頸癌疫苗納入國家免疫規(guī)劃提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)踐探索。在與地方專家、政府官員接觸時(shí)，杜珩能感覺到各地推進(jìn)的意愿，但目前最便宜的國產(chǎn)HPV也需要246元/支。如果短期內(nèi)沒有新的HPV疫苗上市參與競爭，增加供應(yīng)，出于對(duì)有限供應(yīng)和較高價(jià)格的考慮，一些地方政府對(duì)將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃有顧慮。
今年5月30日，上海市衛(wèi)健委在對(duì)市政協(xié)十三屆五次會(huì)議第0153號(hào)提案的答復(fù)中就曾提及，目前上海市HPV疫苗接種方面存在的主要問題，仍然表現(xiàn)為疫苗價(jià)格高、供應(yīng)緊缺，接種意愿較高的為大年齡人群，9-14歲人群的接種率不足1%，且對(duì)四價(jià)、九價(jià)疫苗選擇意愿高，近年選擇四價(jià)、九價(jià)疫苗接種比例約占總疫苗接種數(shù)的89%，整體接種率低。對(duì)于將HPV疫苗納入上海市免疫規(guī)劃仍需要進(jìn)一步開展充分的論證。
【樣本】
鄂爾多斯
適齡女生免費(fèi)接種疫苗
鄂爾多斯是一個(gè)以蒙古族為主體、漢族占多數(shù)的地級(jí)市，位于內(nèi)蒙古自治區(qū)西南部，下轄2個(gè)區(qū)和7個(gè)旗。在宮頸癌疾病負(fù)擔(dān)方面，鄂爾多斯這座城市面臨宮頸癌高發(fā)、健康意識(shí)薄弱、篩查可及性低及篩查率低、沒有適宜當(dāng)?shù)氐暮Y查、診療規(guī)范、宮頸癌篩查技術(shù)引入和普及困難等現(xiàn)狀。
2020年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國少數(shù)民族有1.13億人，大部分居住在衛(wèi)生資源欠發(fā)達(dá)地區(qū)。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/群醫(yī)學(xué)及公衛(wèi)學(xué)院教授/博導(dǎo)、WHO全球消除宮頸癌專家組成員喬友林指出，在內(nèi)蒙古，鄂爾多斯和呼和浩特的城市宮頸癌負(fù)擔(dān)相對(duì)嚴(yán)重。
事情在2020年有了轉(zhuǎn)變。經(jīng)過旗教體局統(tǒng)計(jì)，2020年全旗39所中小學(xué)校共有13周歲以上在校中學(xué)女生9892人。當(dāng)年8月1日，鄂爾多斯準(zhǔn)格爾旗實(shí)施“關(guān)愛女生進(jìn)校園”項(xiàng)目，開始為上述9892名13-18歲以上在校中學(xué)生免費(fèi)接種HPV二價(jià)疫苗。
從2020年8月1日至2021年3月15日，試點(diǎn)地區(qū)各預(yù)防接種門診已為8355名適齡女性免費(fèi)接種了第一針宮頸癌疫苗，占適齡女生總數(shù)84.46%;已有8056名女生接種了第二針宮頸癌疫苗，約占接種總?cè)藬?shù)96.42%。
深圳
通過搖號(hào)決定誰能接種
在深圳，稀缺的九價(jià)HPV疫苗，以搖號(hào)的方式來決定誰能接種。
2018年11月19日，深圳市首次采取搖號(hào)方式預(yù)約九價(jià)HPV疫苗，首期搖號(hào)共1305個(gè)號(hào)源，中簽者需在兩日內(nèi)完成預(yù)約。據(jù)介紹，由于九價(jià)HPV疫苗在國內(nèi)獲批的接種范圍是16-26歲的女性，搖號(hào)系統(tǒng)設(shè)了注冊(cè)“門檻”：以身份證上顯示的生日為準(zhǔn)，年齡不超過26歲6個(gè)月的女性才有搖號(hào)資格，以保證申請(qǐng)人有6個(gè)月以上的時(shí)間完成三針接種。系統(tǒng)每個(gè)月都會(huì)清理掉“號(hào)源池”中當(dāng)月超齡的申請(qǐng)者。
此外，搖號(hào)沒有深圳戶籍限制。不過，一個(gè)微信號(hào)只能綁定一個(gè)身份證，申請(qǐng)者注冊(cè)時(shí)必須實(shí)名填寫身份證和相關(guān)信息。
深圳市疾控中心表示，搖號(hào)中簽后沒有在規(guī)定時(shí)間內(nèi)預(yù)約，或預(yù)約成功后因客觀原因無法按時(shí)接種，但未提前一天聯(lián)系接種門診取消預(yù)約的，都將被列入“黑名單”，3個(gè)月內(nèi)不得參與搖號(hào)。
2021年，深圳市九價(jià)HPV疫苗搖號(hào)中簽率基本保持在2%-4%之間，每一期搖號(hào)的有效申請(qǐng)者人數(shù)約在40萬到60萬之間，中簽人數(shù)卻只有一兩萬。今年深圳已經(jīng)出爐5期搖號(hào)結(jié)果，中簽率分別為3.08%、2.97%、4.02%、5.11%、7.26%，中簽率明顯提升。
