44歲的美國(guó)男子布萊恩·馬德（Brian Madeux）承載著改變?nèi)祟?lèi)歷史的節(jié)點(diǎn)。據(jù)美聯(lián)社報(bào)道，11月13日，患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受了一次大膽的治療：體內(nèi)基因編輯。這是世界上首次通過(guò)體內(nèi)基因編輯，治療遺傳疾病。
一身休閑服裝的馬德身材矮胖，治療當(dāng)天，他戴著鴨舌帽，遮擋因疾病而高凸的頭頂。看似馬德只是躺在病床上，接受了一次尋常的三小時(shí)輸液，但從輸液管流入馬德靜脈的透明液體卻記錄著人類(lèi)對(duì)抗無(wú)藥可醫(yī)的遺傳病之決心。透明液體里裝有腺相關(guān)病毒（AAV）、鋅手指核酸酶（ZFN）和馬德生來(lái)缺失的正常IDS基因，它們將進(jìn)行一番前所未有的工作。
布萊恩·馬德（Brian Madeux）正在接受治療。來(lái)源：美聯(lián)社。
和CAR-T等將患者細(xì)胞取出改造后回輸、或是用AAV導(dǎo)入cDNA進(jìn)行體內(nèi)功能性蛋白表達(dá)的基因治療不同，馬德這一次的治療更為徹底，他的基因組信息將永久性改變。
一個(gè)月后，治療是否有效將有初步答案。三個(gè)月后，該療法的安全性和有效性將進(jìn)一步得到確認(rèn)。
值得一提的是，馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶，而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“后生”CRISPR，科學(xué)家對(duì)鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀(jì)80年代，被認(rèn)為是第一代基因編輯工具。盡管鋅手指核酸酶的操作更為復(fù)雜，但由于進(jìn)行定位的序列更長(zhǎng)，進(jìn)行基因編輯的精準(zhǔn)度也更高。美國(guó)食品與藥品監(jiān)管局（FDA）已批準(zhǔn)鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗(yàn)，而CRISPR尚且未被允許。
馬德是美國(guó)圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics）代號(hào)“SB-913”的在研療法的首例人體臨床試驗(yàn)。在開(kāi)展前，該試驗(yàn)得到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）相關(guān)咨詢(xún)委員會(huì)的許可。
圣加蒙公司攬獲有鋅手指核酸酶的一系列關(guān)鍵專(zhuān)利，它計(jì)劃擴(kuò)大該臨床試驗(yàn)的樣本，在更多成人患者身上進(jìn)行試驗(yàn)，最終實(shí)現(xiàn)在兒童患者身上醫(yī)治的目的。盡管基因編輯可以幫助馬德從根源上解決病因，但他過(guò)去40多年造成的損傷已經(jīng)無(wú)法彌補(bǔ)，因此從兒童期進(jìn)行干預(yù)治療更為有效。
亨特氏綜合征
亨特氏綜合征是一種罕見(jiàn)遺傳病。發(fā)病者主要是男性，每10萬(wàn)個(gè)至17萬(wàn)個(gè)新生男孩中會(huì)有一位不幸罹患亨特氏綜合征。
每位亨特氏綜合征患者都缺少I(mǎi)DS基因，而這個(gè)基因并非有可有無(wú)，它的職責(zé)是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由于IDS基因缺失，這種扮演“清潔工”角色的酶缺位，導(dǎo)致細(xì)胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來(lái)越多，給患者的各器官帶來(lái)毀滅性打擊。
大部分的患者在20歲之前就過(guò)世，相比之下，馬德的病情較為緩和。盡管如此，馬德至今已經(jīng)歷大大小小20多次手術(shù)。去年的一次支氣管發(fā)炎和肺部炎癥差點(diǎn)奪去了他的生命，他的氣管已經(jīng)扭曲，分泌物無(wú)法通過(guò)咳嗽來(lái)疏通。
更為不幸的是，由于亨特氏綜合征患者是在基因圖譜上出現(xiàn)殘缺，醫(yī)生對(duì)此束手無(wú)策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內(nèi)輸入所缺失的酶。作為緩兵之計(jì)，酶替代療法的開(kāi)銷(xiāo)在每人每年10萬(wàn)至40萬(wàn)美元。
“缺啥補(bǔ)啥”
“我們切斷DNA，打開(kāi)一個(gè)口子，插入一個(gè)（正常的）基因，然后縫補(bǔ)好。你看不見(jiàn)修補(bǔ)的痕跡，它會(huì)成為你DNA的一部分，和你共度余生。”圣加蒙公司CEO 桑迪·麥克雷（Sandy Macrae）在接受美聯(lián)社采訪時(shí)，如此描述他們的療法。
既然亨特氏綜合征是缺少了IDS基因，那么根治的方式是“缺啥補(bǔ)啥”。
從靜脈進(jìn)入馬德體內(nèi)后，沒(méi)有致病性的腺相關(guān)病毒（AAV）充當(dāng)“汽車(chē)”，會(huì)承載著兩個(gè)鋅手指核酸酶和一個(gè)正�；�，直達(dá)馬德的肝部細(xì)胞。“汽車(chē)”被設(shè)計(jì)成只會(huì)前往肝這一個(gè)“目的地”。到達(dá)肝部細(xì)胞內(nèi)部后，鋅手指核酸酶先開(kāi)啟GPS功能，準(zhǔn)確找到“作業(yè)點(diǎn)”，然后化身“剪刀”，將DNA雙鏈切開(kāi)，填充進(jìn)正�；�。通過(guò)DNA的自我修復(fù)機(jī)制，原有的DNA片段得以“容納”新的正�；�。
據(jù)介紹，僅需要1%的肝部細(xì)胞成功接收新的正�；�，馬修的亨特氏綜合征就能得到有效治療。
對(duì)于馬德來(lái)說(shuō)，就算治療有效，疾病在過(guò)去幾十年的損傷已經(jīng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)。此外，《科學(xué)》雜志的報(bào)道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境：無(wú)法通過(guò)血腦屏障，一道阻止諸多物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織的障礙。這意味著，馬德的腦損傷或許無(wú)法得到遏制。
沉浮的基因療法
盡管鋅手指核酸酶的安全性經(jīng)過(guò)反復(fù)測(cè)試，該療法在馬德身上試驗(yàn)前，也已在動(dòng)物模型上得到好的驗(yàn)證。但談及基因療法，人們?nèi)匀徊桓冶б暂p心，這次是不是萬(wàn)無(wú)一失的呢？
這樣的擔(dān)憂并非沒(méi)有緣由。在上世紀(jì)九十年代初，基因療法一度成為科學(xué)界的寵兒，眾多人體試驗(yàn)火熱展開(kāi)。但以生命為代價(jià)的“意外”給基因療法潑了一盆冷水。
1999年，患有鳥(niǎo)胺酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的美國(guó)18歲男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)中不幸去世，致死原因是免疫反應(yīng)帶來(lái)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。
2000年，英國(guó)、法國(guó)的醫(yī)生以莫羅尼小鼠白血病病毒為“載體”，為重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者補(bǔ)充正�；颍虿迦氲幕驘o(wú)意間激活了癌基因，造成多位患者得了白血病。
因反思而消沉了許久的基因療法在2017年似乎有了新的起點(diǎn)。兩款CAR-T基因療法相繼被FDA批準(zhǔn)上市。馬德的個(gè)人命運(yùn)以及他帶給基因治療領(lǐng)域的轉(zhuǎn)折會(huì)是什么？尚且沒(méi)有答案。
在安全性上，有人看好，有人仍存顧慮。雖然腺相關(guān)病毒被認(rèn)為有較高安全性，但有人擔(dān)心仍會(huì)有無(wú)法預(yù)計(jì)的副作用存在。
“到目前為止，尚且沒(méi)有證據(jù)表明這項(xiàng)療法具有危險(xiǎn)性�，F(xiàn)在不該感到害怕。”在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院參與批準(zhǔn)這一項(xiàng)目的霍華德·考夫曼（Howard Kaufman）說(shuō)。
